Varios años después de su última aventura, el cazador de fortuna retirado, Nathan Drake, se ve obligado a regresar al mundo de los ladrones.
Con las apuestas mucho más personales, Drake se embarca en un viaje trotamundos en busca de una conspiración histórica detrás de un legendario tesoro pirata.
Su mayor aventura pondrá a prueba sus límites físicos, su resolución y, en última instancia, lo que está dispuesto a sacrificar para salvar a los que ama.